W czerwcu 2004 zadebiutował w reprezentacji Argentyny U-20 w towarzyskim spotkaniu z rówieśnikami z Paragwaju[74]. Rok później zwyciężył z drużyną na Młodzieżowych Mistrzostwach Świata 2005 rozegranych w Holandii. Został królem strzelców i uznano go za najlepszego gracza turnieju[75].
4 sierpnia 2005 selekcjoner José Pekerman powołał Messiego do pierwszej reprezentacji. Zadebiutował w niej 17 sierpnia w spotkaniu z Węgrami; miał 18 lat i 54 dni. Został wprowadzony na boisko w 63. minucie, jednak 40 sekund później arbiter Markus Merk pokazał mu czerwoną kartkę za uderzenie łokciem węgierskiego obrońcy, Vilmosa Vanczáka. Decyzja sędziego wywołała kontrowersje, a Diego Maradona stwierdził, że arbiter postąpił zbyt pochopnie[76][77]. Messi powrócił do drużyny 3 września w przegranym 0:1 meczu z Paragwajem. Przed meczem powiedział: „Dzisiaj będzie mój prawdziwy debiut. Poprzedni mecz trwał dla mnie zbyt krótko...”[78]. Po kolejnym spotkaniu, przeciwko Peru, Pekerman nazwał Messiego „diamentem”[79].
28 marca 2009 w spotkaniu z Wenezuelą rozegranym w ramach kwalifikacji do Mistrzostw Świata, Messi po raz pierwszy zagrał z numerem „10” na koszulce. Mecz ten był również debiutem Diega Maradony w roli selekcjonera reprezentacji. Argentyna zwyciężyła 4:0, a Messi w 25 minucie otworzył wynik spotkania[80].
MISTRZOSTWA ŚWIATA 2006
Kontuzja odniesiona pod koniec sezonu 2005–2006 narażała Messiego na absencję na Mistrzostwach Świata 2006. Mimo to, 15 maja piłkarz otrzymał powołanie do kadry na turniej. Zagrał również swój ostatni mecz w barwach Argentyny U-20, zaś później wystąpił w towarzyskim spotkaniu z Angolą[81][82]. W pierwszym meczu Argentyny na mistrzostwach przeciwko Wybrzeżu Kości Słoniowej, Messi wszedł na boisko z ławki rezerwowych[83]. W następnym spotkaniu z Serbią i Czarnogórą zastąpił w 74 minucie Maxi Rodrígueza, stając się tym samym najmłodszym reprezentantem Argentyny na mistrzostwach w historii. Asystował przy trafieniu Hernána Crespo oraz zdobył ostatnią bramkę w wygranym 6:0 meczu, dzięki czemu został najmłodszym strzelcem w turnieju oraz szóstym najmłodszym zdobywcą gola w historii Mistrzostw Świata[84]. Wystąpił w zakończonym bezbramkowym remisem spotkaniu z Holandią[85]. W kolejnym meczu z Meksykiem Messi pojawił się na murawie w 84 minucie przy stanie 1:1 i zdołał trafić do siatki, uczynił to jednak z pozycji spalonej i bramka nie została uznana[86][87], jednak drużyna zdołała w dogrywce strzelić gola dającego awans. Całe ćwierćfinałowe spotkanie z Niemcami spędził na ławce rezerwowych, a Argentyna przegrała w rzutach karnych 2:4[88].
COPA AMERICA 2007
Messi został najmłodszym zawodnikiem powołanym na turniej. Pierwszy mecz rozegrał 29 czerwca podczas wygranej 4:1 potyczki ze Stanami Zjednoczonymi. W tym spotkaniu pokazał swoje zdolności jako rozgrywający. Wypracował sytuację, dzięki której Hernán Crespo zdobył gola oraz sam kilkakrotnie oddał celne strzały na bramkę. Został zastąpiony w 79 minucie przez Carlosa Téveza, który kilka minut później wpisał się na listę strzelców[89].
W swoim drugim spotkaniu, przeciwko Kolumbii, wywalczył rzut karny, który wykorzystał Crespo, doprowadzając tym samym do remisu 1:1. Miał również udział przy drugiej bramce Argentyny, kiedy to po faulu na nim podyktowany został rzut wolny, z którego gola zdobył Juan Roman Riquelme, podwyższając prowadzenie na 3:1. Ostatecznie mecz zakończył się zwycięstwem Argentyny 4:2, dzięki czemu zespół awansował do ćwierćfinału turnieju[90].
W trzecim meczu z Paragwajem, trener dał odpocząć Messiemu przed kolejną fazą rozgrywek. Na boisko wszedł w 64 minucie zastępując Estebana Cambiasso. W 79 minucie wypracował sytuację bramkową Javierowi Mascherano, którą ten wykorzystał[91]. W ćwierćfinale Argentyna zwyciężyła z Peru 4:0, a Messi po podaniu Riquelme zdobył jedną z bramek[92]. W półfinałowej potyczce z Meksykiem, strzelił gola lobując bramkarza Oswaldo Sancheza, przyczyniając się do wygranej zespołu 3:0[93]. W finale Argentyna przegrała z Brazylią 0:3[94].
IGRZYSKA OLIMPIJSKIE 2008
Z początku Messi nie otrzymał zgody od klubu na wyjazd na Igrzyska Olimpijskie 2008[95], jednak zawodnik po odbyciu rozmowy z trenerem Josepem Guardiolą ostatecznie dostał pozwolenie na uczestnictwo w zawodach[96]. Dołączył do kadry zespołu i pierwszą bramkę zdobył w wygranym 2:1 meczu z Wybrzeżem Kości Słoniowej[96]. Z kolei w spotkaniu z Holandią otworzył wynik spotkania oraz asystował przy bramce Ángela Di Maríi, dzięki czemu Argentyna zwyciężyła spotkanie po dogrywce 2:1[97]. Z dobrej strony pokazał się w wygranym 3:0 meczu z Brazylią[98]. W finale Messi ponownie asystował przy trafieniu Di Maríi, dającemu zwycięstwo 1:0 nad Nigerią[99].
MISTRZOSTWA ŚWIATA 2010
Messi wystąpił w meczu otwarcia, w którym Argentyna pokonała Nigerię 1:0. Argentyńczyk miał wiele okazji do strzelenia bramki, jednak został wielokrotnie zatrzymany przez bramkarza Vincenta Enyeamę. Messi wyszedł w podstawowej jedenastce Argentyny w kolejnym meczu mistrzostw przeciwko Korei Południowej zakończonym zwycięstwem 4:1. Uczestniczył we wszystkich bramkowych akcjach zespołu, ponadto pomógł zdobyć hat-trick Gonzalowi Higuaínowi. W trzecim, ostatnim meczu grupowym Argentyna wygrała 2:0 z Grecją, a sam Messi był kapitanem drużyny oraz został wybrany „graczem meczu”.
W pierwszym spotkaniu drugiej rundy, wygranym 3:1 z Meksykiem, Messi asystował przy bramce Carlosa Téveza, która jednak nie powinna zostać uznana z powodu spalonego. Argentyna zakończyła występ w mistrzostwach po przegranej z Niemcami 0:4.
COPA AMERICA 2011
Messi uczestniczył we wszystkich czterech meczach Argentyny w Copa América 2011. Nie zdobył żadnego gola, ale zaliczył asystę przy golu Gonzala Higuaína w przegranym meczu ćwierćfinałowym po rzutach karnych (w meczu 1:1) z Urugwajem. Messi trafił w serii rzutów karnych; strzelał jako pierwszy. Messi dwukrotnie został wybierany zawodnikiem meczu, kolejno z Boliwią (1:1) i Kostaryką (3:0).
MISTRZOSTWA ŚWIATA 2014
Lionel Messi na Mundialu 2014 grał w każdym meczu swojej kadry. Ponadto strzelał gola w każdym meczu Argentyny w fazie grupowej (Po jednej bramce w meczu z Bośnią i Hercegowiną oraz w meczu z Iranem i dwie bramki w meczu z Nigerią). W fazie pucharowej spotkała go jednak „niemoc strzelecka” i nie trafił tam ani jednej bramki, strzelając jedynie karnego w wygranych w półfinałowym meczu z Holandią serii rzutów karnych. Argentyna dotarła aż do finału gdzie przegrała z Niemcami 1:0 po dogrywce. Lionel Messi został wybrany na najlepszego piłkarza turnieju oraz zajął trzecie miejsce w klasyfikacji strzelców (razem z Neymarem i Robinem van Persiem) z 4 golami na koncie tracąc jedną bramkę do drugiego w klasyfikacji Thomasa Müllera i 2 bramki do laureata Złotego Buta tego turnieju Jamesa Rodrígueza.
COPA AMERICA 2015
Na Copa América 2015 Lionel Messi zagrał pełny wymiar czasowy we wszystkich meczach swojej kadry. Strzelił on tylko jednego gola w meczu z Paragwajem i wykorzystał swoją „jedenastkę” w serii rzutów karnych w ćwierćfinałowym meczu z Kolumbią oraz w finałowym meczu z Chile. Argentyna dotarła do finału gdzie przegrała z Chile po rzutach karnych 4:1 (Leo Messi jako jedyny ze swojej kadry trafił rzut karny).
COPA AMERICA 2016
Na Copa América 2016 Lionel Messi opuścił tylko pierwszy mecz w fazie grupowej z Chile z powodu kontuzji. W pozostałych pojawił się na boisku. Ponadto ustrzelił hat-tricka w meczu z Panamą i zdobył po jednej bramce w ćwierćfinałowym meczu z Wenezuelą i w półfinałowym meczu z USA. W półfinale turnieju rozegranego 22 czerwca z USA stał się samodzielnie najlepszym strzelcem w historii reprezentacji Argentyny strzelając swoją 55. bramkę w kadrze, przez co pobił rekord Gabriela Batistuta (54 gole). Argentyna dotarła do finału gdzie przegrała przegrała z Chile 4:2 w rzutach karnych (regulaminowy czas meczu oraz dogrywka nie przyniosły bramek). W turnieju Messi zdobył 5 goli, królem strzelców z 6 golami został Eduardo Vargas. Po meczu Messi, gdy nie strzelił rzutu karnego, oświadczył, że rezygnuje z gry w reprezentacji Argentyny[100]. Po tej decyzji wiele osób starało się przekonać Messiego do powrotu, ale Messi nie zmieniał decyzji. Jednak po spotkaniu z nowym selekcjonerem reprezentacji Argentyny Edgardo Bauzą zdecydował się wrócić do reprezentacji[3].
